Un’“arte della pesca” per scoprire come le cellule sentono l’ossigeno
Per William Kaelin, premio Nobel per la Medicina 2019, la ricerca scientifica somiglia un po’ alla pesca: si possono imparare le tecniche — come lanciare una lenza o scegliere l’esca giusta — ma serve un intuito particolare per capire dove cercare la preda più grande. È proprio quell’istinto, affinato da anni di studio e curiosità, che lo ha guidato verso una delle scoperte più importanti della biologia moderna: il modo in cui le cellule percepiscono e rispondono ai livelli di ossigeno. Questo meccanismo, alla base di processi vitali come la produzione di globuli rossi e la formazione dei vasi sanguigni, ha portato allo sviluppo di nuove terapie contro il cancro al rene e l’anemia, e ha valso a Kaelin il Nobel per la Fisiologia o Medicina insieme a Peter Ratcliffe e Gregg Semenza. Oggi è professore di medicina al Dana-Farber Cancer Institute e alla Harvard Medical School.
Dalle lenze al laboratorio
Nato nel 1957 e cresciuto pescando con il padre a Long Island, Kaelin ricorda un’infanzia segnata da un clima di entusiasmo per la scienza. “Eravamo in piena Guerra Fredda e nella corsa allo spazio. Gli scienziati e gli ingegneri erano celebrati come eroi”, racconta. I genitori gli regalarono kit di chimica, costruzioni e un microscopio: strumenti semplici, ma sufficienti a risvegliare una passione duratura per l’indagine scientifica. Durante gli anni all’Università Duke, Kaelin studiò medicina ma rimase affascinato dalla ricerca di base. Fu durante un tirocinio in laboratorio, analizzando il flusso sanguigno nei tumori, che lesse per la prima volta del morbo di von Hippel-Lindau (VHL), una rara malattia genetica che causa la crescita di tumori multipli e un’anomala produzione di vasi sanguigni. L’osservazione lo colpì: quei tumori sembravano “sapere” come stimolare la formazione di nuovi vasi, come se mancasse un segnale di ossigeno.
Seguendo la traccia dell’ossigeno
Anni dopo, mentre era medico residente alla Johns Hopkins, Kaelin notò che la stessa malattia compariva in un altro contesto: un elenco di cause di eccessiva produzione di globuli rossi. “Mi chiesi: cosa ci fanno qui i tumori legati al VHL?”, ricorda. Da quella domanda nacque l’ipotesi che avrebbe guidato decenni di lavoro: il gene VHL poteva avere un ruolo chiave nel modo in cui le cellule percepiscono l’ossigeno. Quando fondò il suo laboratorio al Dana-Farber, Kaelin iniziò a testare la teoria. Se sia l’angiogenesi (la formazione di nuovi vasi) sia la produzione di globuli rossi sono risposte tipiche a bassi livelli di ossigeno, allora un difetto nel gene VHL poteva compromettere proprio quel sistema di “sensori” cellulari. La sua ipotesi si rivelò esatta. Le sue ricerche dimostrarono che la proteina prodotta dal gene VHL si lega a un’altra proteina, HIF-alpha (Hypoxia Inducible Factor), e la degrada quando l’ossigeno è sufficiente. In condizioni di ipossia, invece, HIF-alpha si accumula e stimola la produzione di nuovi vasi sanguigni e globuli rossi. Nei tumori associati al VHL, una mutazione impedisce al sistema di funzionare: HIF-alpha rimane attivo anche in presenza di ossigeno, causando una crescita incontrollata dei vasi e delle cellule tumorali.
Un meccanismo elegante e vitale
Indipendentemente, Kaelin e Peter Ratcliffe scoprirono che l’“interruttore” molecolare che regola questa interazione è una piccola modifica chimica, un “flag” aggiunto a HIF-alpha quando l’ossigeno è presente. Questo segnale indica alla proteina VHL di distruggere HIF-alpha, chiudendo il ciclo di regolazione. Un meccanismo tanto semplice quanto fondamentale per la vita, che fino ad allora era rimasto invisibile. Da questa scoperta sono nati farmaci capaci di modulare la risposta all’ossigeno, aprendo nuove strade nel trattamento del cancro e dell’anemia renale. “Molto della scienza consiste nel riconoscere connessioni e possibilità”, spiega Kaelin. “Ma per arrivarci bisogna investire nell’educazione, nella formazione, nell’esposizione a diversi modi di pensare.”
Scienza, talento e sostegno
Kaelin teme però che il clima di fiducia nella ricerca che ha caratterizzato la sua generazione si stia indebolendo. I recenti tagli federali ai fondi per Harvard — poi dichiarati illegittimi da un tribunale — ne sono, a suo parere, un segnale allarmante. “Io sono il prodotto di un sostegno bipartisan alla scienza e all’ingegneria, non solo economico ma anche culturale”, afferma. “Allora gli scienziati venivano trattati come eroi. Oggi stiamo facendo tutto ciò che serve per smontare quel ciclo virtuoso.” Come un pescatore paziente, Kaelin continua a cercare connessioni nascoste nel vasto mare della biologia. La sua storia ricorda che le grandi scoperte non nascono solo da tecniche sofisticate, ma soprattutto da curiosità, perseveranza e un’educazione capace di insegnare dove gettare la rete. Fonte originale: link